María era la hija menor de Francisco de Clèves, duque de Nevers, y Margarita de Borbón, hermana de Antoine de Borbón, duque de Vendôme. Enrique de Navarra y el Príncipe de Condé eran suyos, por lo queEntonces, primos. Sus hermanas mayores, Henrietta y Catherine, estaban casadas con Lodovico Gonzaga y Heinrich de Guise, respectivamente.
Habiendo perdido a su padre a la edad de nueve años, María fue criada por su tía, la reina Juana de Navarra, en el espíritu del calvinismo. En la primavera de 1572, fue presentada a la corte real, donde conoció a sus hermanas mayores. María, conocida por su belleza , atrajo la atención del joven Enrique, duque de Anjou, futuro rey de Francia.
Mientras tanto, su primo, Enrique de Borbón, Príncipe de Condé, fue designado por sus familiares como su esposo. La ceremonia de matrimonio tuvo lugar el 10 de agosto de 1572, según el rito calvinista, en el castillo de Blandy. Después de la noche de San Bartolomé, la pareja se vio obligada a convertirse al catolicismo y repetir la ceremonia nupcial según el rito católico. Cuando el príncipe de Condé huyó de París a Alemania en la primavera de 1574, donde volvió a convertirse al protestantismo, María permaneció en la corte.
Hay una leyenda romántica sobre el encuentro de Enrique III y María de Cleves. En 1572, en honor al matrimonio del Rey de Navarra y Margarita de Valois, se ofreció un baile. María entró en la habitación contigua al salón de baile para quitarse la camisa, estaba sudando profusamente por el calor. Pronto, el príncipe Enrique corrió al mismo lugar y por error, en lugar de una toalla, agarró la camisa de María, se limpió la cara con ella y misteriosamente se enamoró del dueño de esta camisa.
En el baile, descubrió quién era la dueña de la cosa y le escribió un mensaje apasionado. María se sorprendió al saber que el más guapo de los príncipes se había enamorado de ella. Los amantes se conocieron en secreto e intercambiaron cartas. Heinrich esperaba seriamente casarse con su amada, pero luego fue alcanzado por el primer golpe del destino.
Catalina de Medici anhelaba que su amado hijo se convirtiera en rey. Pero mientras había un rey en Francia, su hermano mayor Carlos. Mediante intrigas, logró que Enrique, que también es duque de Anjou, fuera elegido para el trono de Polonia en 1573. Tuvo que ir a Polonia. A los polacos no les gustaba el nuevo rey, lo consideraban demasiado cursi y poco varonil, refinado.
Heinrich no estaba muy interesado en los asuntos polacos, en los que realmente no entendía. Además, se adjuntó una novia al trono polaco: la anciana Anna Jagiellonka. Heinrich evitó diplomáticamente el tema de casarse con ella. Todos los meses le escribía muchas cartas a su madre. y amada María. En ese momento, estaba casada con el Príncipe de Condé. Henry consideró seriamente la cuestión de cómo lograr la disolución de su matrimonio.
En 1574, tras una larga enfermedad, muere el rey Carlos IX. Cuando Enrique recibió la carta, ocultó diplomáticamente su alegría y aseguró a sus ministros que no iría a Francia. Entonces comenzó el vodevil. Se organizó un grandioso baile en el que todos los polacos se emborracharon.Henry junto a sus amigos, disfrazados, huyó a la frontera de Austria. Antiguos súbditos lo persiguieron, pero no lo atraparon.
Tan pronto como el rey estuvo a salvo, inmediatamente le escribió una carta a María diciéndole que pronto llegaría a París pronto, desafortunadamente, no funcionó. En Francia, Enrique solo estuvo a fines de septiembre, y la rebelión en el sur lo retrasó en Lyon. La demora resultó ser fatal… Enrique escribió otra carta apasionada a su amada, pero ella nunca la recibió. María murió después de complicaciones en el parto.
Enrique III no supo de inmediato que su adorada María ya no existía. La Reina Madre colocó la carta con la noticia entre otras cartas. La reacción de Enrique, aparentemente, sorprendió a todos: después de leer las tristes noticias, perdió el conocimiento. Enrique desarrolló fiebre y se encerró en sus aposentos durante varios días. Allí se negó a comer y permaneció tendido durante días, mirando al techo. A veces empezaba a gritar o sollozar en voz alta. Comenzaron a temer seriamente por su mente.
La alta sociedad francesa no estaba acostumbrada a manifestaciones tan vívidas de sentimientos y el dolor del futuro rey no despertó la debida simpatía. Más bien, al contrario. Cuando finalmente apareció en público, todo colgado con símbolos de la muerte, fue ridiculizado. No se aceptaba experimentar un cariño tan profundo, y más aún demostrarlo públicamente. El rey francés debía tener esposa como amantes, siendo el orden de las cosas…